一氧化氮（nitric oxide，NO）是一种以气体分子形式存在的生物信使，由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化L-精氨酸与分子氧结合生成，在中枢神经系统具有重要生理功能。神经元型NOS（nNOS）的结构特征有别于其同工酶诱生型NOS（iNOS）和内皮型NOS（eNOS），其氮端含有PDZ结构域，介导多种类型的蛋白-蛋白相互作用，包括与突触后致密蛋白95（post-synaptic density 95, PSD-95）、nNOS羧基端PDZ配体蛋白（carboxy-terminal PDZ ligand of nNOS, CAPON）和5-羟色胺转运体（5-Hydroxytamine transporter, SERT）等蛋白互作。

在过去20多年里，南京医科大学朱东亚教授团队围绕nNOS及其耦联蛋白在重大神经精神疾病中的作用展开研究，发现多个新治疗靶点和创新药物。nNOS-PSD-95、nNOS-CAPON耦联在脑卒中、重度抑郁症、广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、阿尔茨海默病和慢性病理性疼痛等疾病的病理生理过程中起重要作用，是新的治疗靶标。针对以上两个干预靶点，本文作者等研究人员分别研发了ZL006和ZLc-002。基于nNOS-PSD-95耦联开发的创新药物ZL006不仅为卒中及神经退行性疾病的治疗带来希望，在抑郁症、慢性疼痛等疾病中也有重要价值。更重要的是，由ZL006衍生的新化合物ZL006-05，在阻断nNOS-PSD-95耦联的同时选择性激活含ɑ2的离子型γ氨基丁酸受体（GABAAR）。这种双靶标药物不仅显示很好的抗脑卒中药效，而且具有快速抗抑郁抗焦虑作用，目前正在进行二期临床试验。基于nNOS-CAPON耦联研发的ZLc-002具有快速的抗焦虑作用，对卒中、创伤后应激障碍、阿尔茨海默病等也具有潜在的治疗作用（图1）。

图1nNOS与其转接蛋白互作在神经精神疾病中的作用。NMDAR激活诱导的nNOS-PSD95和nNOS-CAPON互作是神经系统疾病治疗的新靶标，基于nNOS-PSD95或nNOS-CAPON耦联靶标研发的创新药物在神经精神疾病治疗中的潜在作用。

在重度抑郁症的治疗领域，急需快速起效的安全治疗药物。虽然大量工作表明氯胺酮对耐药重度抑郁症患者能快速起效，但其临床应用具有显著的局限性。本文作者的研究工作发现nNOS-SERT相互作用可以作为抗抑郁治疗的新靶标，基于该靶标设计合成的小分子化合物ZZL-7，通过阻滞nNOS-SERT耦联产生快速抗抑郁作用（图2）。

图2nNOS-SERT解耦联剂ZZL-7具有快速抗抑郁作用。中缝背核nNOS-SERT互作，导致SERT内化。细胞表面SERT减少导致5-HT1ARauto过度激活，从而诱导抑郁行为。基于nNOS-SERT互作，设计合成的小分子化合物ZZL-7阻断nNOS-SERT相互作用，产生快速抗抑郁作用。

综上所述，本文作者在多年的研究工作基础上，就nNOS及其与衔接蛋白相互作用在多种神经精神疾病发生、发展的重要作用，及新治疗靶标发现和创新药物研究进行了综述和讨论。

第一作者：朱丽娟

通讯作者：朱东亚